Câu chuyện xảy ra tại bang San Andreas, một vùng đất giả tưởng ở bờ biển phía tây nước Mỹ. Bang này là một hòn đảo bao gồm 3 thành phố. Bạn sẽ bắt đầu trò chơi tại thành phố Los Santos, với nguyên mẫu là Los Angeles. Tiếp đến, hoạt động của bạn sẽ mở sang San Fierro, được dựng mô hình từ nguyên mẫu thành phố San Francisco và cuối cùng là Las Ventura – mang phong vị của kinh đô cờ bạc Las Vegas những năm đầu thập niên 90.
Mượn ý tưởng từ những bộ phim gangster của thời kỳ này, San Andreas đưa bạn vào vai Carl “CJ” Johnson. Trò chơi mở ra khi Carl trở lại Los Santos sau khi trải qua 5 năm lăn lộn tại thành phố Liberty của GTA III. Lần hồi hương này của Carl được đánh dấu bởi một sự kiện bi thảm: Mẹ anh bị giết. Hai gã cảnh sát biến chất đã dựa vào đó để lợi dụng Carl, ném anh trở lại kiếp giang hồ mà anh đã cố gắng lìa bỏ.
Nhiệm vụ đầu tiên bạn phải thực hiện ở Los Santos là đánh dấu sự trở lại của mình. Băng Grove Street Families của bạn đã mất đi thực lực trong 5 năm qua. Vì vậy, giờ đây bạn phải cùng 3 “đại ca” khác là Big Smoke, Ryder, và Sweet giành lại địa bàn từ băng đảng đối thủ Ballas, những kẻ buôn lậu ma túy để kiếm tiền và tranh giành ảnh hưởng. Sau khi thanh toán được thế lực chống đối này, bạn sẽ mở khóa được 2 khu vực khác – vốn bị động đất cắt đứt khỏi Los Santos – và tiếp tục những cuộc chinh phục tiếp theo.
Cơ chế chơi game cơ bản vẫn được giữ nguyên như các phiên bản trước nhưng có khá nhiều bổ sung thú vị. Đầu tiên là khả năng đi xe đạp của CJ. Bạn sẽ sử dụng đến nó hầu như ngay khi bắt đầu trò chơi. Điều khiển phương tiện này cũng giống như mọi loại xe cộ khác nhưng nháy liên tục nút X sẽ làm CJ đạp xe nhanh hơn.